细胞中,会有1对14号染色体,一条来自父亲,一条来自母亲。一条14号染色体有107,043,718bp ‎(GRCh38),约占人类细胞DNA总长度的3.0-3.5%,

人类的一个细胞中的DNA分子在细胞核中被打包成46条染色体。DNA是一种天然的螺旋分子,进行超卷曲,从而占用更少的空间。利用超螺旋,这样一来,每个细胞中的30亿个碱基对就可以装进只有6微米宽的空间里。如果你把一个细胞里的DNA拼接拉伸到最大,大概有2米长,把人身上所有细胞里的DNA加在一起,长度大约是太阳系直径的两倍。

染色体(chromosome)来自希腊语 χρῶμα(色度,“颜色”)和 σῶμα(体细胞,“体”),描述了它们对特定染料的强染色。染色体是遗传物质,是基因的载体,人类的常染色体是成对存在的。人体的体细胞染色体数目为23对,其中22对为男女所共有,称为常染色体(autosome);另外一对为决定性别的染色体,男女不同,称为性染色体(sex chromosome),男性为XY,女性为XX。

当细胞不分裂时,染色体在细胞核中是不可见的——在显微镜下也是如此。然而,构成染色体的DNA在细胞分裂过程中变得更紧密,染色体在显微镜下可见,此时我们可以通过显微镜观察染色体的数量和结构,来判断染色体是否正常。

染色体(chromosome)是细胞分裂时DNA存在的特定形式,DNA被一种称为组蛋白的蛋白质紧密卷绕并被包装成一个线状结构。

上图为染色体模式图:染色体整体的不同部位对颜料的着色能力不同,表现出颜色深浅不一,所以通过显微镜可以观察到每条染色体不同区域的深浅条带,这是区分23条不同染色体的基础。

完全型T14通常是致死性的,导致胚胎停育或自发流产,在由染色体非整倍体原因导致的自发性流产所占的比例近1.75%。

完全型T14号形成机制主要有以下几点∶①亲本配子减数分裂过程中染色体不分离导致,其中72%是由于卵子减数分裂错误(减数分裂I和Ⅱ期不分离各占一半),20%是由于减数分裂错误(减数分裂Ⅱ期不分离),8%是由于合子期有丝分裂错误;②亲本为14号染色体与D组、G组染色体形成的罗氏易位携带者;③亲本存在生殖腺T14的嵌合体。

嵌合型T14活产儿且表型存在非常大的差异。目前没有直接的证据证明,T14的不同组织分布及嵌合比例与临床表型严重程度具有相关性。嵌合型T14的新生儿可表现为颅面部畸形、智力低下、神经运动迟缓、癫痫、小头畸形、低耳位、耳廓异常、眼距过低或过远、睑裂向下倾斜、尿道下裂、肾缺如、脐膨出、脊柱侧弯、胸腔积液等。最常见的临床特征主要有喂养困难(90.3%)、先天性心脏病(74.2%),精神运动发育迟缓(71.0%)、特殊面容(小头畸形、短颈、前倾鼻孔、宽鼻、唇裂或腭裂、前额突出、低位耳、高弓腭等)(25.8%~74.2%)、身体不对称(54.8%)、皮肤色素沉着(54.8%)、泌尿系统发育异常(38.7%)、胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)(35.5%)、癫痫(16.1%)等。有些临床表现较少见,如膈疝、脐膨出和严重的脊柱侧凸。在受累男性中分别有67%和78%为小和隐睾症,而在受累女性中有大阴蒂、肿胀和未融合会阴的报道。在先天性心脏缺陷中最常见为法洛四联症和房间隔缺损(atrial septal defect,ASD),其他心脏缺陷包括室间隔缺损(ventricular septal defect,VSD)、肺动脉狭窄、动脉导管未闭(patent ductus arteriousus,PDA)和肺动脉高压。

大多文献已报告嵌合型T14是明确的临床表现,但大部分临床表现不是特征性的,与其他染色体嵌合综合征有相似的症状表现,因此认为嵌合型 T14 是一般性的染色体嵌合综合征,而不是特定的14号染色体三体嵌合综合征”。

嵌合型T14在胎儿期也可观察到相关表型。在早孕期可有颈后透明层增厚、前额突出、眼距增宽、小下颌、颅后窝增宽、心脏结构异常、足内翻等超声表现。在中孕期可表现出限制性FGR、羊水过多或过少、腭裂、高拱形腭、小头畸形、心包积液、心脏畸形、脐膨出、握拳、并趾等问题。

在已报道的产前病例中,嵌合型T14多在羊水和绒毛,血中被检测到,较少见脐带血中检测到嵌合T14的报道。当绒毛中检测到T14时需考虑胎盘限制性嵌合可能。此外,在报道文献中,受累女性的比例要高于男性。在对10例嵌合型T14的产前病例的汇总分析显示,有3例存在胎儿期超声异常,包括脑积水,面部畸形,大脑和心脏异常,肢体畸形和小头畸形等。另外1例羊水细胞嵌合T14高达60%的病例在孕19周时超声并未发现。

T14的再发风险与孕妇年龄、夫妇是否存在生殖腺低比例T14嵌合、夫妇是否是涉及14号染色体的平衡易位或罗伯逊易位携带者及是否存在导致减数分裂错误的风险因素相关。三体综合征流产史阳性者再发风险比同龄正常人群明显升高。如果夫妻之一为生殖腺低比例T14嵌合,子代发生T14的风险与生殖腺T14细胞的嵌合比例相关。如果夫妻之一为14号染色体的非同源罗伯逊易位携带者,理论上非可产生8种配子∶1种正常配子,1种平衡易位配子,其余均为不平衡配子。而在临床实践中,自然怀孕的罗氏易位患者与正常人婚配,仍会有50%概率生1个健康的孩子。如果 夫妻之一为 同源罗氏易位携带,其生育能力约为零。

UPD概念在1980年由Eric Engel首先提出,指父或母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代,或某一个体的2条同源染色体都来自同一亲本。

单亲异二体(heterodisomy,hetero-UPD):两条染色体来自同一亲本的两条同源染色体。单亲同二体(isodisomy,iso-UPD):两条染色体来自同一亲本的同一染色体。复合型单亲二体(mix-UPD):部分表现为单亲同二体,部分表现为单亲异二体。片段性单亲二体(seg-UPD):染色体的一部分表现为UPD。

三体自救(trisomy rescue):减数分裂出现错误的(卵子)和卵子()结合形成14号染色体三体受精卵,在胚胎早期有丝分裂过程中失去一条染色体。

单体自救(monosomy rescue):出现错误的(卵子)和卵子()结合形成14号染色体单体受精卵,在胚胎早期的有丝分裂过程中,染色体只复制不分离而产生的染色体数目正常但是两条染色体均来源于一个亲本的胚胎。单体自救比三体自救更罕见。

有丝分裂重组:在形成受精卵后,由于早期胚胎发生染色单体之间的有丝分裂重组,导致染色体末端会存在嵌合片段性UPD。

14号染色体上存在明确的印记区域,主要分布在14q32.2区域1Mb大小的片段上。目前Geneimprint 网站在14号染色体上共收录有10个印记基因,其中7个为已明确的印记基因(Imprinted,2个为父源性表达,分别是DLK1和RTL1,5个为母源性表达,分别是SMOCl,MEG3,SNORD114-1、MEG8和SNORD,2个基因很可能有印记功能(Predicted),1个基因(DIO3)是否为印记基因需要进一步明确。父源性14号染色体单亲二体【UPD(14)pat】和母源性14号染色体单亲二体【UPD(14)mat】因印记基因的表达紊乱引发不同的表型,分别导致Kagami-Ogata 综合征(OMIM#608149)和Temple综合征(OMIM#616222)。截至2020年,超过200例UPD(14)已报道,其中大约2/3来源于母亲的染色体。

TS是一种罕见的以基因组印记异常为致病机理的遗传病。1991年由Temple等首次报道。母源性UPD(14)占Temple综合征发病原因的~70%,父源14q32的微缺失和父源印记基因的高度甲基化及以印记中心的突变分别为10%、12%和2%左右。

TS临床表型有宫内生长发育迟缓,生后矮身材,小手小脚,脊柱侧凸,中心性肥胖,性早熟,肌张力下降,喂养问题,运动发育迟缓及轻度智力低下,特殊面容(前额突出,小下颌,短人中,阔鼻子,上唇帐篷状,下唇外翻,耳位低和后旋),指弯曲,悬雍垂分叉,癫痫等。

报道一例TS患者。患儿,男,4岁9月,因身高增长缓慢4年余就诊。运动、智力及语言发育正常,否认反复发热、咳嗽、腹泻及慢性疾病史。平素精神、饮食、二便正常。生后存在喂养困难,肌张力低下,5月龄5.3kg,7月龄6kg,7月龄抬头,20月龄会独走,3岁起体重明显增加。使用了重组人生长激素治疗。

因TS患者存在身材矮小和性早熟,国内外文献有报道生长激素或生长激素联合释放激素类似物治疗TS的情况。生长激素可短期改善患儿生长速度,特别是对于生长激素缺乏的TS患儿,但需要注意∶1)TS患儿的长期随访应关注青春期发育情况,必要时联合使用释放激素类似物以改善终身高;2)关注TS患者肿瘤发生风险及糖尿病发生风险,评估生长激素治疗的长期安全性;3)生长激素或生长激素联合释放激素类似物治疗对TS患儿成年终身高改善的有效性。

Wang等(1991)人首次描述了一个9岁女孩的14号染色体【UPD(14)pat】父系单亲二体。据报道 ,患病率为1/100万。KOS临床表型有颅面畸形、胸廓发育不良(钟状小胸廓伴衣架样外观)、腹壁缺损/脐膨出、生长发育迟缓/智力发育迟缓,此外还有关节痉挛,脊柱后凸,髋外翻,心脏病,癫痫,肝母细胞瘤(hepatoblastoma)等;孕期可能出现胎盘肿胀、羊水过多(~100%)、胎儿过度生长、胎儿面容畸形、胎儿衣架样肋骨、 脐膨出。

在已60%KOS由父源性UPD(14)引起,近25%由染色体14q32印记区域微缺失引起,约10%由表观遗传突变引起。目前在罗氏易位携带者中发现了许多UPD病例,非同源罗氏易位携带者的发生UPD风险为0.6-0.8%。

Wang等(2020)报道一例由父母罗氏易位携带者导致的KOS患者。孕期超声提示脐膨出,羊水指数38(正常值5~25)。出生后1 min和5 min时的Apgar评分分别为6分和8分。入院检查符合脐膨出,出生体重3,870g,头围37 cm,身长45 cm。出生时体格检查:前额窄、额部隆起、睑裂短、鼻梁凹陷、鼻前倾、人中长、耳位低、后旋、小下颌,患者颈部短,胸部呈钟形,双侧第五指长,屈曲挛缩,骶窝深,双侧隐睾,右侧鞘膜积液。超声心动图显示卵圆孔未闭。腹部超声示左侧轻度肾积水,骨骼检查示钟形胸腔,肋骨呈衣架状(bell-shaped small thorax with coat-hanger appearance)。

Wang等于1962年第1次报告人类环状染色体。14号环状染色体综合征(ring chromosome 14 syndrome)于1971年由Gilgenkrantz 等首次报道,目前全球报道不足100例,国内仅报道10余例。这种异常一般源自新发生的突变。正常情况下,染色体两端的端粒维持染色体的正常结构和功能。环状染色体的形成是由于染色体的末端附近各发生一次断裂,有着丝粒节段的两个断端彼此重新连接,断端以外的遗传物质丢失。由于发生遗传物质丢失,形成染色体部分单体,出现的临床症状取决于遗传物质片段丢失的大小。

常见的特征为∶出生前、后生长发育障碍,意识运动障碍、肌张力低下、癫痫、眼睛/视力异常、小头畸形、低耳位、短颈、额高而窄、鼻梁塌而宽、小眼裂、眼距宽、上腭高拱、乳距宽、足畸形、塌鼻梁、鲤鱼嘴等。在已报道的病例中,还表现为非特异性中枢神经系统发育不良(包括脑室扩大、小脑发育不良、大脑皮层萎缩和脑穿通畸形等)和轻至中度的智力障碍。严重内脏器官畸形表现较少见(如先天性房间隔缺损 、脐疝及腹股沟斜疝),可能与遗传物质丢失多少有关。

环状染色体(Ring chromosomes,RCs)其本质是形成圆形的DNA分子,罕见出现在线),主要出现在原核生物、病毒、真核质体和线粒体中。由于RCs不稳定性,通常不具有遗传性,大多数环状染色体以新发变异(de novo)为主,只有1%的病例是遗传的。目前研究发现环形DNA形成主要有三种方式:①染色体两端断裂,断裂处重接形成环形,两个无着丝粒的末端染色体片段丢失,遗传物质的缺失引起相关疾病表型。这种形成可能与紫外辐射有关;另有研究发现遭受切尔诺贝利核灾难的人群,其环状染色体携带者数量增加。②染色体两端粒直接连结成环,这与年龄增加引起的端粒缩短有关,且可遗传。因不涉及遗传物质的缺失,往往无明显临床表型,但可能会有身材矮小、生育生殖问题。③通过染色体片段插入、缺失、重复、重排等复杂变异形成环状。

环状14号染色体综合征报道最多的症状为癫痫、面容异常、智力障碍和发育迟缓。癫痫几乎见于所有的14号染色体环病例。癫痫发作常始于婴儿期(6~10个月),可表现为全身大发作、部分不完全性小发作和混合型,部分不完全性发作患者常同时伴有局灶性脑部损害,且早期经常出现反复癫痫持续状态。14号环状染色体病例所致癫痫通常为难治性癫痫,有报道维生素B6及亚叶酸治疗有明显改善。14 号环状染色体综合征另一个显著特点是眼部病变,已报道的有视网膜异常色素沉着斑、苍白眼底和视网膜发育不全、青光眼、斜视、近视、远视、散光、虹膜缺损等,其中黄斑和视网膜色素变性是最常见的类型

沈红霞等(2012)报道一例患儿【46,XY,r(14)(p11q32)】 男,8个月。系第1胎,足月顺产,出生体重2.4 kg。6个月抬头,现8个月,不能独立坐,生长发育迟缓,房间隔缺损,大脑脑萎缩。因发烧并出现反复抽搐就诊。抽搐2~4天发作1次,表现为意识丧失、双手呈握拳状、双下肢抽动、双眼上翻。每次2~3 min后自行停止,口服丙戊酸钠2mL后得到控制。

陈晨等(2017)报道一例患儿【46,XY,r(14)(p12q32)】,患儿,男,11岁,反复抽搐10年余。患儿出生后,2 个月时发现先天性白内障,5个月抬头、9个月独坐,1岁2个月独站,1 岁6个月独走,2岁能叫“爸爸、妈妈”,3岁能跑及与人简单交流,现交流少,走路易摔跤,不会数数、未上学;食量少,近2~3年体重未增加。患儿10年前(生后7个月)无明显诱因出现抽搐,表现为双眼凝视、双手握拳、意识丧失、四肢强直,无口唇发绀、流涎、四肢抖动、大小便失禁等,每月发作1~2次,每次持续数秒至数分钟。近 2 年每周发作 5~7 次,入院前 6 个月患儿食纳明显变少。予以胃管鼻饲喂养及加强护理等对症治疗,并继续前述药物治疗,患儿抽搐无明显变化,最终于12岁因多脏器功能衰竭死亡。

Guilherme等(2010)报道了一例长达20年随访的环状14号染色体患者【46,XY,r(14)(p13q32)伴双着丝粒环状14号染色体】。出生后,患者表现为双侧隐睾、骶骨发育不全、尾骨发育不全、距骨外翻畸形。6月龄起出现反复尿路感染,泌尿系统评估显示左侧膀胱尿道反流。22月龄时,患者开始反复出现全身性强直阵挛发作,发作时药物治疗无效,但最终在36月龄时通过丙戊酸控制。9岁时停用抗惊厥药物,惊厥发作消失。3岁时首次进行临床遗传学评估,身高88 cm(第2百分位),体重12.400 g(第2百分位),小头畸形(头围46 cm,第0.4百分位),头长,睑裂下斜,鼻梁略突出,臀肌区皮下组织减少,双下肢肌肉萎缩。23岁时临床评估:身高154.5 cm(第3百分位数),体重65 kg(第25 ~ 50百分位数);头围53.5 cm(第0.4~2百分位数)。患者还有轻微的面部异常、马蹄内翻足伴下肢远端肌肉萎缩、男性发育、膀胱尿道反流、原发性遗尿、大便失禁和双眼色素减退,骶骨发育不全,马蹄内翻足,跟骨突出。大脑MRI检查发现弥漫性幕上发育不良和侧脑室不对称。患者进行了心理测试(WAISIII)和神经心理学评估,结果显示轻度智力缺陷(IQ 69),且在语言和非语言领域没有差异。神经心理学结果显示,工作记忆、视觉结构和执行功能受损。情景言语记忆技能被保留。他也有有限的口头语言,构音障碍。

此外,Tajeran等(2013)在50例自闭症中发现一例患者携带环状14号染色体。

目前仅 20余例见于报道,与完全性三体综合征不同,其病情严重程度与14号染色体长臂受累的段显著相关。其中包括单纯的14号染色体长臂部分三体,及由亲代异位或倒位所致、伴有其他染色体部分单体。14号染色体长臂重复综合征患儿常出生低体重、发育落后,轻微精神发育迟滞,特征性颅面畸形,亦可合并先天性心脏病,生殖器发育不全,手指畸形,痉挛、反射亢进,性早熟,矮身材。近15年文献中报道的14号染色体长臂远端部分重复的患者存在不同的临床表现。

邵敏杰等(2021)报道一例因父亲的染色体倒位导致胎儿14号染色体长臂q重复。孕妇,27岁,孕2产1,孕16周时于外院行血清学筛查,提示21-三体风险为1:860,处于高危和低危之间的灰区,于孕19周时行无创DNA(NIPT)检测,提示14号染色体三体高风险,遂行羊水穿刺,进行染色体核型及基因芯片一单核苷酸多态微阵列(SNP-array)检测。孕妇羊水穿刺术后第2天破水,第3天引产,分娩一女婴,胎儿外观正常。孕20周时B超仅提示胎儿发育较正常孕周小1周,其他情况不详。结果显示:胎儿羊水核型为46,XX,add(14)(p12),后经SNP-array检测,确认为14q23.1-q32.33重复,结果为arr【hg19】14q23.1q32.33(62097)×3,重复片段长度为45.19 Mb。经查胎儿父母核型,父亲核型为46,XY,inv(14)(p12;q23.1),孕妇核型正常。因父源inv(14)导致胎儿染色体重组,胎儿核型为46,XX,rec(14)dup(14)(q23.1)inv(14)(p12q23.1)pat,结局为终止妊娠。该胎儿出生后,可能会出现出生体重低、发育迟缓、喂养困难、智力低下、肌张力低、小头畸形、囟门宽、特殊面容、耳和手指发育异常、心脏发育异常等相一致。

2009年,Yeung等首次报道,目前已报道了20余例,重复片段大小为88kb~33.9 Mb。14q12微重复的最小共有重复区域均包含FOXG1基因,与FOXG1基因突变或拷贝数变异相关的一组疾病统称为FOXG1相关疾病,为常染色体显性遗传。FOXG1相关疾病有较高的癫痫发生率,87%的患者合并癫痫,且均在2岁以内诊断。其中FOXG1 点突变或缺失的癫痫类型多种多样,如全面性强直阵、强直及复杂部分性发作。14q12微重复病例常于生后3~6月内出现精神运动发育落后,多在癫痫起病之前,少数在癫痫发生后出现发育倒退;癫痫类型以痉挛发作为主,抗癫痫治疗效果较好,多数发作完全缓解且很少复发,严重智力低下、语言严重落后或缺失、社会交往障碍等。

FOXG1基因位于染色体14q12区,为剂量敏感基因,参与调控神经元细胞的增殖、分化、迁移定位和凋亡等,在端脑从胚胎期至成年的发育过程中发挥重要作用。FOXG1基因编码G1叉头蛋白,其变异可能影响G1叉头蛋白的合成及功能,影响胎儿大脑的正常发育,使患儿出现一些典型的症状,如脑结构异常、严重的躯体异常与发育障碍等。FOXG1基因点变异或累及FOXG1 的14q12微缺失主要表现为获得性小头畸形、严重认知运动障碍、语言障碍、癫痫及刻板动作等。涉及FOXG1的14q12区微缺失非常罕见,全球仅报道约16例。这些缺失的临床表现与神经发育障碍以及Rett综合征(Rett syndrome, RTT)存在重叠,但其大脑影像和一些特征如运动障碍、缺乏消退性和缺乏呼吸性心律失常等又与经典的RTT有所不同。除RTT外,涉及FOXG1基因的14q12微缺失还与14q12微重复存在明显的表型重叠,这类疾病被统称为FOXG1综合征。

是一组罕见的染色体异常,自1991 年以来仅有十几例报道,且均为新生儿。已报道病例的14q22-q23缺失范围不尽相同,临床表现亦各有不同,主要包括无眼症、脑结构异常(如胼胝体发育不全和垂体萎缩)等、肢体缺陷、肾脏异常等。

杨译等(2022)等报道一例14q22.3-q23.3缺失的胎儿,孕妇 38岁,行体外受精胚胎移植后受孕。孕18周彩超检查提示胎儿多发畸形∶右侧肾缺如、双侧唇腭裂、脐膨出、法洛四联征可能(室间隔缺损、主动脉骑跨、肺动脉狭窄)。经产前咨询后,患者于孕21周行羊膜腔注射利凡诺终止妊娠。

此外,在成熟B细胞肿瘤中经常观察到14号染色体长臂缺失[del(14q)],特别是在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中。del(14q)在多种成熟B细胞肿瘤中是一种罕见的复发性改变,表现为不同的大小,不同的断裂点簇,并且与治疗时间相关。

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